Opći podaci o projektu
Naziv projekta: Genski, laboratorijski, histološki i klinički prediktori ishoda bolesnika s IgA vaskulitisom (IGAPREDICTORS)
Voditelj projekta: prof. dr. sc. Marija Jelušić
Ustrojbena jedinica: KBC Zagreb, Klinika za pedijatriju, Sveučilište u Zagrebu Medicinski fakultet
Partneri na projektu: Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Zagreb, Klinika za dječje bolesti Zagreb, Klinički bolnički centar Split, Sveučilište u Torontu i The Hospital for Sick Children (SickKids) Reseearch Institute (Kanada)
Trajanje projekta: od 4. prosinca 2024. do 3. prosinca 2027. (36 mjeseci)
Ukupni iznos sredstava projekta: 200.000,00 €
Poziv i kod projekta: Projekt Hrvatske zaklade za znanost br. IP-2024-05-6848
Opis projekta
Ovaj je projekt nastavak prethodnog projekta HRZZ-a, IP-2019-04-8822, u čijem je fokusu i dalje najčešći vaskulitis u dječjoj dobi - IgA vaskulitis (IgAV) ili Henoch- Schönleinova purpura. U sklopu nacionalnog multicentričnog istraživanja u tri tercijarna pedijatrijska reumatološka i nefrološka centara nastavljamo istraživati kompleksnu patogenezu bolesti i njezine ishode. Cilj nam je prikazati kratkoročne i dugoročne ishode određenih podskupina bolesnika s IgAV-om, kao što su oni s perzistentnom izoliranom mikro ili makrohematurijom, onih s težim kožnim promjenama ili gastrointestinalnim manifestacijama, onih u kojih je IgAV započeo u kasnijoj dobi, kako bismo mogli definirati osobitosti u praćenju navednih podskupina bolesnika budući da još uvijek nisu poznati dugoročni ishodi takvih bolesnika te stoga nema preporuka kako ih pratiti. Nadalje, cilj nam je Istražiti mogućnost korištenja kalprotektina (S100A8/A9), proteina visoke pokretljivosti iz skupine 1 (HMGB1), IgA protutijela na ßII-spektrin (anti-SPTBN1 IgA), sindekana i glipikana kao biomarkera razvoja teže kliničke slike bolesti, nefritisa (IgAVN), aktivnosti upale i predskazatelja trajanja bubrežne bolesti. Ispitat ćemo ekspresiju gena sustavom NanoString u uzorcima kože i bubrega u djece s IgAV-om/IgAVN-om koja nisu liječena imunosupresivnom terapijom primjenom imunološkog panela gena te ekspresiju gena reguliranih interferonom tipa I u perifernoj krvi bolesnika kako bismo utvrdili mogu li nam dobivena saznanja pomoći u otkrivanju djece s rizikom za komplikacije IgAV-a. Očekujemo da će nam projekt pomoći u pravovremenom prepoznavanje djece s rizicima za komplikacije i planiranju personaliziranog pristupa liječenju. Nadamo se da će to pridonijeti prepoznavanju nezadovoljenih potreba bolesnika, a ujedno i osnažiti i konsolidirati međunarodnu istraživačku mrežu iz područja IgAV/IgAVN.
Ovaj znanstveni projekt polazi od hipoteze da se analizom ekspresije gena iz krvi, bioptata kože i bubrega te biomarkera u serumu i mokraći djece oboljele od IgA vaskulitisa (IgAV) mogu izdvojiti bolesnici s nepovoljnim tijekom bolesti i rizikom za komplikacije bolesti kako bi se u budućim istraživanjima pronašla strategija sprječavanja progresije bolesti i poboljšalo liječenje.
Ciljevi projekta
GLAVNI CILJ ISTRAŽIVANJA: praćenje aktivnosti bolesti, rano određivanje prognoze i rizika za komplikacije bolesti u djece oboljele od IgAV-a analizom ekspresije gena povezanih s imunosnim sustavom iz krvi, bioptata kože i bubrega te biomarkera u serumu i mokraći (S100A8/A9, HMGB1, anti-SPTBN1 IgA, sindekana i glipikana).
SPECIFIČNI CILJEVI ISTRAŽIVANJA:
1. Prikazati kratkoročne i dugoročne ishode određenih podskupina bolesnika s IgAV-om i IgAVN-om
2. Istražiti mogućnost korištenja S100A8/A9, HMGB1, anti-SPTBN1 IgA, sindekana i glipikana kao biomarkera razvoja teže kliničke slike bolesti, nefritisa, aktivnosti upale i predskazatelja trajanja bubrežne bolesti u bolesnika s IgAV-om/IgAVN-om.
3. Ispitati ekspresiju gena sustavom NanoString u uzorcima kože i bubrega u djece s IgAV-om/IgAVN-om koja nisu liječena imunosupresivnom terapijom primjenom imunološkog panela gena.
4. Ispitati moguće razlike u ekspresiji gena u bioptatu kože između muške i ženske djece s IgAV-om, te ispitati učinak dobi na ekspresiju gena.
5. Usporediti ekspresiju gena u bioptatu kože djece s IgAV-om i drugim vrstama vaskulitisa
Metodologija istraživanja
Istraživanje se sastoji od dva dijela: prospektivnog i retrospektivnog. Uključit će se bolesnici iz triju tercijarnih centara iz područja pedijatrijske reumatologije, i to: Klinika za dječje bolesti Zagreb, Klinika za dječje bolesti Kliničkog bolničkog centra Split i Klinika za pedijatriju Kliničkog bolničkog centra Zagreb. Osim rutinskih laboratorijskih pretraga u uzorcima venske krvi i mokraće svih ispitanika određivat
će se razina početku bolesti ili kod postavljanja dijagnoze, u svih ispitanika bit će određene razine S100A8/A9, HMGB1, anti-SPTBN1 IgA, sindekana i glipikana. U bolesnika s IgAV- om iz uzoraka pune krvi odredit će se ekspresija gena povezanih s imunosnih sustavom. Analizirat će se bioptati kože i bubrega bolesnika s IgAV-om i IgAVN-om te će se na bioptatima učiniti analiza ekspresije gena povezanih s imunosnim sustavima. Retrospektivni dio istraživanja obuhvatit će statističku obradu postojeće baze podataka koja uključuje bolesnike s IgAV-om i IgAVN-om, odnosno njihove kliničke, laboratorijske i histološke podatke iz navedenih tercijarnih centara za razdoblje od 2009. godine.
Očekivani rezultati
Iako do sada nisu validirani biomarkeri za rano otkrivanje podskupine bolesnika koji će razviti težu bubrežnu i kožnu bolest, nadamo se da će se realizacijom ovog projekta utvrditi novi biljezi koji će pridonijeti u ostvarivanju tog cilja – praćenja aktivnosti bolesti i ranu procjenu rizika trajnog oštećenja funkcije bubrega. Od ovog nacionalnog multicentričnog istraživanja očekujemo formiranje još veće i opsežnije baze podataka bolesnika s IgAV-om i IgAVN-om koja će poslužiti kao ishodišna točka za nove projekte vezane uz istraživanje ove bolesti. Za donošenje smjernica u dijagnostici i liječenju potreban je konsenzus reumatologa, nefrologa i nefropatologa te se nadamo da ćemo ovim projektom pridonijeti čvršćoj suradnji između navedenih struka u interesu naših bolesnika.
Projektni tim
Alenka Gagro, doc. dr. sc., Klinika za dječje bolesti Zagreb i Sveučilište u Osijeku, Medicinski fakultet
Marijana Ćorić, izv. prof. dr. sc., Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet i KBC Zagreb, Klinički zavod za patologiju i citologiju
Stela Bulimbašić, doc. dr. sc, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet i Medicinski fakultet te KBC Zagreb, Klinički zavod za patologiju i citologiju
Gordana Laškarin, prof. dr. sc., Sveučilište u Rijeci, Medicinski fakultet i Specijalna bolnica Thalassotherapia Opatija
Zrinka Bukvić Mokos, prof. dr. sc., Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet i KBC Zagreb, Klinika za dermatovenerologiju
Ana Kozmar, doc. dr. sc., KBC Zagreb, Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku
Nada Tomić Sremec, dr. sc., KBC Zagreb, Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku
Rae S.M. Yeung, prof. dr. sc., Sveučilište u Torontu i The Hospital for Sick Children (SickKids) Reseearch Institute (Kanada)
Marijan Frković, prim. dr. sc., Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet i KBC Zagreb, Klinika za pedijatriju
Sršen Saša, dr. med., Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet i KBC Split, Klinika za dječje bolesti
Kristina Vrljičak, prim. mr. sc., KBC Zagreb, Klinika za pedijatriju
Mario Šestan, dr. sc., Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet i KBC Zagreb, Klinika za pedijatriju
Nastasia Kifer, dr. med., KBC Zagreb, Klinika za pedijatriju
Daniel Turudić, dr. sc., KBC Zagreb, Klinika za pedijatriju Hana Musil, dr. vet. med., doktorand na projektu
Diseminacija i vidljivost
Publikacije
1. Sestan M, Held M, Jelusic M. Biomarkers in Primary Systemic Vasculitides: Narrative Review. Int. J. Mol. Sci. 2026;27(2);730; https://doi.org/10.3390/ijms27020730
2. Jelušič M, Šestan M, Frković M. Novosti u dijagnostici i liječenju najčešćih sistemskih vaskulitisa dječje dobi. Paediatr Croat. 2025;69 (suppl 2):214-27.
Predavanja
1. 22nd International Vasculitis Workshop, Melbourne, Australija, 21.02.-25.02.2026., predavanje prof. dr. sc. Marija Jelušić: Risk Factors for Relapse in Childhood IgA Vasculitis: The Role of Skin, Renal, and Biomarker Profiles
usmeno priopćenje prof. dr. sc. Marija Jelušić: Timing, Risk Factors, and Outcomes of IgA Vasculitis Nephritis: Implications for Follow-Up Duration
usmeno priopćenje: prof. dr. sc. Marija Jelušić: Clinical Heterogeneity of IgA Vasculitis: A Cluster-Based Approach to Risk Stratification
2. 27. godišnji kongres Hrvatskoga reumatološkog društva, Dubrovnik, 05.11.-08.11.2025. usmeno priopćenje: Mario Šestan, Daniel Turudić, Nastasia Kifer, Martina Held, Saša Sršen, Mateja Batnožić Varga, Marijan Frković, Alenka Gagro, Marija Jelušić. Teža zahvaćenost kože, nefritis i serumski kalprotektin kao prediktori relapsa IgA vaskulitisa u djece. Reumatizam.2025;72(Supp 1):41.
3. CNRP Cluj, Rumunjska, 16.10.-18.10.2025. pozvano predavanje prof. dr. sc. Marija Jelušić: New insights in IgA Vasculitis: Presenting evidence for skin, gut and kidney involvement
4. 16. kongres Hrvatskog pedijatrijskog društva, 09.10.-12.10.2025., Šibenik, usmeno priopćenje dr. sc. Mario Šestan: Kakva je korist serumskog kalprotektina u pedijatrijskim upalnim bolestima?
5. PRES Introductory Pediatric Rheumatology Course IgA vasculitis - A Guide for the Pediatric Rheumatologist, pozvano predavanje dr. sc. Mario Šestan, 02.10.2025. online (virtualno)
6. 41. Hrvatska proljetna pedijatrijska škola, Split, 07.04.-11.04.2025., pozvano predavanje prof. dr. sc. Marija Jelušić: Novosti u dijagnostici i liječenju najčešćih sistemskih vaskulitisa dječje dobi. Paediatr Croat. 2025;69 (suppl 2):214-27.
7. Pre-Congress symposium CECR, Ljubljana, 05.12.2024., pozvano predavanje prof. dr. sc. Marija Jelušić: Genetic, laboratory, histological and clinical predictors of outcome in patients with IgA vasculitis
Kongresi
1. 22nd International Vasculitis Workshop, Melbourne, Australija, 21.02.-25.02.2026., poster: Mario Sestan, Danica Grguric, Ana Loncar Vrancic, Dunja Rogic, Marijan Frkovic, Marija Jelusic. Serum Calprotectin in Pediatric Inflammation: A Cross-Disease Comparison
2. 27. godišnji kongres Hrvatskoga reumatološkog društva, Dubrovnik, 05.11.-08.11.2025. poster: Marija Jelušić, Mario Šestan, Ana Lončar Vrančić, Dunja Rogić, Marijan Frković. Serumski kalprotektin razlikuje aktivnu bolest od remisije u upalnim bolestima u djece
3. 16. kongres Hrvatskog pedijatrijskog društva, 09.10.-12.10.2025., Šibenik
posteri: Daniel Turudić, Mario Šestan, Nastasia Kifer, Martina Held, Saša Sršen, Mateja Batnožić Varga, Marijan Frković, Alenka Gagro, Marija Jelušić. Klinički prediktori relapsa u IgA vaskulitisu multicentrično istraživanje
Mario Šestan, Martina Held, Daniel Turudić, Ana Kozmar, Nastasia Kifer, Saša Sršen, Alenka Gagro, Marijan Frković, Marija Jelušić. Uloga tiola kao biljega oksidativnog stresa u bolesnika s IgA vaskulitisom
Mario Šestan, Martina Held, Antonia Vukšić, Nastasia Kifer, Marijan Frković, Marija Jelušić. Dugoročno praćenje bolesnika s nefritisom u sklopu IgA vaskulitisa rezultati hrvatskog nacionalnog centra
4. 32nd Paediatric Rheumatology European Society (PReS) Congress, Helsinki, Finska, 17.09.-20.09.2025.
posteri: Daniel Turudic, Mario Sestan, Nastasia Kifer, Martina Held, Sasa Srsen, Mateja Batnozic Varga, Marijan Frkovic, Alenka Gagro, Marija Jelusic: Unraveling relapse risk in pediatric IgA vasculitis: clinical predictors from a multicenter
cohort. Pediatr Rheumatol. 2025;23:204.
Nastasia Kifer, Domagoj Kifer, Mario Sestan, Sasa Srsen, Marijan Frkovic, Alenka Gagro, Marija Jelusic. Cluster analysis of IgAV patients determines an older group associated with a more severe disease course. Pediatr Rheumatol. 2025;23:205.
5. EULAR 2025 European Congress of Rheumatology, 11.06.-14.06.2025., Barcelona, Španjolska, poster prezentacija: M. Sestan, M. Held, A. Vuksic, N. Kifer, M. Frkovic, M. Jelusic. Long-Term Outcomes in IgA Vasculitis Nephritis Patients:
Insights from the Croatian National Center. Ann Rheum Dis. 2025;84(Suppl 1):33
6. CECR congress 2024., Ljubljana, 05.12.2024 - 07.12.2024. poster: M. Sestan, M. Held, A. Vuksic, N. Kifer, M. Frkovic, M. Jelusic. Extended Monitoring of IgA Vasculitis Nephritis Patients: The Croatian National Center’s Findings