Opći podaci o projektu
Naziv projekta: Imunomodulacija i reprogramiranje monocita nakon intervencije agonistima GLP-1 receptora
Naziv projekta na engleskom jeziku: Immune modulation and reprogramming of monocytes after GLP-1 receptor agonist intervention
Akronim projekta: IMAGINE
Voditelj projekta: dr. sc. Maša Filipović
Ustrojbena jedinica: Katedra za fiziologiju i imunologiju, Sveučilište u Zagrebu Medicinski fakultet
Trajanje projekta: od 15. listopada 2026. do 14. listopada 2029. (36 mjeseci)
Ukupni iznos sredstava projekta: 200.000,00 €
Izvor financiranja: Hrvatska zaklada za znanost, Uspostavni istraživački projekti (UIP); UIP-2026-5141
Opis projekta
Pretilost je kronična bolest u kojoj prekomjerno ili disfunkcionalno masno tkivo oštećuje organe i povećava rizik od dijabetesa, hipertenzije, masne bolesti jetre i kardiovaskularnih bolesti. Jedan je od vodećih javnozdravstvenih problema u razvijenim zemljama, uključujući Hrvatsku, u kojoj više od 65% stanovništva ima prekomjernu tjelesnu masu ili je pretilo. Iako su monociti ključni pokretači kronične upale niskog stupnja u pretilosti, njihova visoka plastičnost otvara terapijsku mogućnost reprogramiranja iz patogenog u zaštitni fenotip. Nedavni iskorak u liječenju pretilosti donijela je primjena agonista receptora za glukagonu sličan peptid 1 (GLP‑1RA). Sve su brojniji dokazi o protuupalnim učincima tih lijekova međutim njihov utjecaj na heterogenost, funkciju i metaboličko programiranje ljudskih monocita ostaje neistražen. Planirano istraživanje objedinit će in vitro istraživanja mehanizama djelovanja, longitudinalno uzorkovanje pacijenata i stratifikaciju prema odgovoru na terapiju unutar jedinstvenog istraživačkog dizajna. Time će projekt pridonijeti boljem razumijevanju izravnih učinaka GLP‑1RA na imunosni sustav u ljudi, koji su, za razliku od njihovih dobro poznatih kardiometaboličkih učinaka, još uvijek nedovoljno istraženi.
Ciljevi projekta
Opći cilj
Naš je primarni cilj utvrditi utječe li terapija GLP‑1RA na plastičnost monocita te ih tijekom vremena pomiče prema zaštitnom, manje upalnom fenotipu.
Specifični ciljevi
1. Istražiti izravne imunomodulatorne učinke GLP‑1RA - Kontroliranim in vitro pokusima utvrditi kako GLP‑1RA izravno utječu na diferencijaciju primarnih ljudskih monocita, proizvodnju citokina i metaboličko reprogramiranje, uz objedinjavanje funkcionalnih, transkripcijskih i metaboličkih analiza.
2. Pratiti promjene monocita tijekom terapije - Utvrditi kako terapija GLP‑1RA tijekom vremena mijenja zastupljenost subpopulacija cirkulirajućih monocita, njihovu aktivaciju, metabolizam i funkcionalne odgovore u bolesnika s pretilošću te povezati te promjene s poboljšanjem metaboličkih pokazatelja.
3. Prepoznati imunosne pokazatelje terapijskog odgovora - Povezati početna fenotipska obilježja monocita i imunosne promjene tijekom terapije s kliničkim ishodima radi prepoznavanja mogućih prediktora odgovora na liječenje te razlikovanja učinaka povezanih s gubitkom tjelesne mase od onih koji odražavaju izravno djelovanje GLP‑1RA.
Metodologija projektnog istraživanja
U istraživanje ćemo uključiti pretile osobe koje započinju terapiju GLP‑1RA te prikupiti uzorke periferne krvi na početku liječenja i u unaprijed definiranim kontrolnim vremenskim točkama. U uzorcima periferne krvi bolesnika prije i tijekom terapije GLP‑1RA te kontrolnih ispitanika analizirat ćemo zastupljenost, obilježja i funkciju monocita, stanica urođene imunosti. Protočnim citometrom FACSymphony A1 (BD) razlikovat ćemo klasične, intermedijarne i neklasične monocite te analizirati njihove receptore i biljege aktivacije. Uređajem FACSAria Fusion (BD) izdvojit ćemo pojedine podskupine za ispitivanje njihova razvoja u makrofage i dendritičke stanice, stvaranja upalnih molekula, sposobnosti fagocitoze i migracije. Metodom SCENITH procijenit ćemo stanični energetski metabolizam, dok ćemo analizom ekspresije gena, sekvenciranjem RNA te tekućinskom kromatografijom spregnutom sa spektrometrijom masa (LC‑MS) istražiti promjene u aktivnosti gena te sastavu metabolita i lipida. Uzorci kontrolnih ispitanika omogućit će ispitivanje izravnih učinaka lijekova, a usporedba uzoraka bolesnika tijekom praćenja pokazat će jesu li promjene povezane s manje upalnim fenotipom monocita.
Očekivani rezultati
Projekt će pridonijeti razumijevanju učinaka GLP‑1RA na urođenu imunost u pretilosti, pružiti nove spoznaje o njihovu potencijalu za sprječavanje imunosno posredovanih komplikacija te stvoriti znanstvenu osnovu za razmatranje njihove primjene u liječenju drugih upalnih bolesti.
Projektni tim
Popis osoba projektnog tima s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu
- dr. sc. Maša Filipović, dr. med.
- doc. dr. sc. Darja Flegar, dr. med.
- dr. sc. Anita Špehar Uroić, dr. med.
- Ozana Jakšić, dr. med.
- doc. dr. sc. Vlatka Pandžić Jakšić, prim. dr. med.