Opći podaci o projektu
Naziv projekta: Novi terapijski pristup šećernoj bolesti tipa 2
Naziv projekta na engleskom jeziku: A new therapeutic approach to type 2 diabetes mellitus
Akronim projekta: REDEEM
Voditelj projekta: prof. dr. sc. Aleksandra Dugandžić, dr. med.
Ustrojbena jedinica: Katedra za fiziologiju, Sveučilište u Zagrebu Medicinski fakultet
Partneri na projektu: Klinička bolnica Sveti Duh, MKP d.o.o.
Trajanje projekta: od 1. lipnja 2026. do 1. lipnja 2029. (36 mjeseci)
Ukupni iznos sredstava projekta: 1.068.579,46 €
Izvor financiranja: Program Konkurentnost i kohezija 2021. - 2027., poziv Kolaborativna znanstvena istraživanja (PK.1.1.13.0024)
Internetska stranica projekta: www.redeem.hr
Opis projekta
Svakih 8 sekundi jedna osoba premine, a dvije osobe obole od šećerne bolesti tipa 2 (T2DM). U 2022. god. u Republici Hrvatskoj bilo je oko 280 000 registriranih pacijenata. Gotovo 90% troškova liječenja T2DM-a podmiruje liječenje komplikacija kao što su amputacija potkoljenica, sljepoća, zatajenje bubrega, infarkta te moždani udar nastalih zbog kronične hiperglikemije (Šarić et al., Liječnički vjesnik. 135 (2013), 5-6; 162). Uz troškove liječenja moramo uzeti u obzir i gubitak za društvo koji se odnosi na nesposobnost za rad, invaliditet te rani mortalitet. Da bi smanjili koncentraciju glukoze na normalne vrijednost i spriječili nastanak komplikacija, koriste se različiti pristupi (smanjenje stvaranja glukoze, smanjena apsorpcija glukoze, povećano izlučivanje glukoze ili povećano iskorištavanje glukoze tjelovježbom ili terapijom inzulinom). Učinkovitost pojedinačnih načina liječenja je ograničena i većina osoba s T2DM-om zahtjeva primjenu kombiniranih terapijskih režima. Cilj je ovog istraživanja evaluirati mogućnost novog terapijskog pristupa liječenju T2DM-a putem farmakološke aktivacije smeđeg masnog tkiva (brown adipose tissue, BAT) nakon obroka kad se unesena glukoza i masne kiseline kod zdravih osoba koriste za stvaranje topline (termogeneza uzrokovana hanom). Dosada objavljene studije pokazuju da aktivacija BAT-a može poboljšati djelovanje inzulina i na taj način poboljšati kontrolu koncentracije glukoze u krvi. Aktivacija BAT-a je smanjena u osoba s pretilošću (Leitner et al., PNAS 2017 114:8649-8654). Osobe u predijabetičkom stanju i oboljele od T2DM-a imaju manji volumen BAT-a u odnosu na zdrave (Koksharova et al., Diabetes Technol Ther 2017;19:96-102). Kod muškaraca normalne tjelesne mase dolazi do ulaska glukoze u BAT te je termogeneza uzrokovana hranom veća u muških ispitanika koji imaju više BAT-a (Vosselman et al., Am J Clin Nutr 2013;98:57-64., Hibi et al., Int J Obes (Lond) 2016;40:1655-1661). Većina istraživanja metabolizma je provedena samo na muškarcima, te je potrebno istražiti moguće spolne razlike, što je jedan od ciljeva ovog projekta. Glavni je cilj ovog projekta je izraditi pokretni metabolički laboratorij za istraživanje na ljudima i osnovali laboratorij za istraživanje na životinjama što će omogućiti određivanje aktivacije BAT-a nakon obroka kod osoba oboljelih od T2DM-a ovisno o spolu, dobi, reproduktivnoj fazi života, primijenjenoj terapiji te pronalaženje novih lijekova za aktivaciju BAT-a s ciljem regulacije koncentracije glukoze na životinjskom modelu T2DM-a.
Ciljevi projekta
Opći cilj: Utvrditi važnost smeđeg masnog tkiva u regulaciji homeostaze glukoze kod oboljelih od šećerne bolesti tipa 2, djelovanje do sada korištene terapije i novih potencijalnih lijekova na aktivnost smeđeg masnog tkiva i intenzitet metabolizma ovisno o spolu, reproduktivnoj fazi života te fazi spolog ciklusa.
Specifični ciljevi:
1. Izraditi pokretni metabolički laboratorij za istraživanje metabolizma na ljudima (HuMetaDAS): Zbog potreba precizne i relevantne procjene uloge BAT-a i djelovanja terapije na aktivaciju BAT-a kod oboljelih od T2DM-a treba uspostaviti kontinuirano istodobno mjerenje potrošnje energije te respiracijskog kvocijenta upotrebom indirektne kalorimetrije, mjerenje aktivnosti BAT-a i tjelesne temperature infracrvenom termografijom (infrared thermography, IR) metodom te mjerenje glukoze (Human Metabolic Dana Aquisition System, HuMetaDAS). Do sada se ove metode nisu provodile istovremeno (Van Schaik et al., J Vis Exp. 2023 Jun 2;(196)) čime se podatci dobiveni ovakvim istraživanjem teško mogu uspoređivati zbog nejednakih uvjeta pri kojima se pojedine metode izvode. Uz dodatno mjerenje glukoze iz krvi, ovakav pokretan, kompaktan laboratorij za određivanje metabolizma u ljudi bio bi prvi u svijetu. Nakon izrade prototipa i kompjuterskog programa za sakupljanje podataka, potvrda vrijednosti kontinuiranih, istodobnih mjerenja provest će se na zdravim ispitanicima na Zavodu za fiziologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, a nakon potvrde koncepta na oboljelima od T2DM-a na Kliničkoj bolnici Sveti Duh.
2. Odrediti aktivaciju BAT-a nakon obroka kod oboljelih od T2DM-a: U suradnji s KB Sveti Duh, odredili bismo da li kod oboljelih od T2DM-a postoji aktivacija BAT-a nakon obroka upotrebom IR. Veličina aktivacije BAT-a usporedila bi se s istovremenim promjenama koncentracije glukoze u krvi, potrošnje energije i tjelesne temperature, te težinom bolesti (klinički parametri sakupljeni tijekom redovitih kontrola kao što su BMI (body mass indeks, BMI), opseg struka, kronična razina glukoze, lipoproteini u krvi, krvni tlak itd), dužinom trajanja bolesti, dobi, spolom, fazom spolnog ciklusa za žene u reproduktivnoj dobi pa čak i s godišnjim dobom koje utječe na bazalnu aktivnost BAT-a. Mjerenje bi bilo provedeno prije standardiziranog dijabetičkog doručka (graham pecivo i jogurt), te 30 min te 1 i 2 sata nakon obroka uz istovremeno mjerenje glukoze u krvi, tjelesne temperature te tjelesne potrošnje energije upotrebom indirektne kalorimetrije korištenjem novog pokretnog metaboličkog laboratorija, HuMetaDAS.
3. Odrediti djelovanja terapije T2DM-a na aktivaciju BAT-a nakon obroka u oboljelih od T2DM-a: Nakon odabira odgovarajućih kontrolnih i eksperimentalnih parova ispitanika usklađenih prema dobi, spolu, reproduktivnoj fazi (prije ili poslije menopauze, te u reproduktivnom razdoblju usklađenih ovisno o fazi ciklusa) iz cilja 2, utvrdili bismo učinak trenutno korištene terapije hormonskim agonistima koji mogu promijeniti aktivnost BAT-a kao što su GLP-1 monoagonist, GIP/GLP-1 dualni agonist, metformin, inzulin ili drugih agonista hormona i njihovih kombinacija na aktivnost BAT-a prije i poslije obroka pomoću HuMetaDAS-a, što će nam dati točan uvid u ulogu BAT-a u potrošnji energije, smanjenju postprandijalne glukoze i porastu tjelesne temperature tijekom korištenja različitih oblika terapije kod T2DM-a. Mjerenja će se provoditi kontinuirano (indirektna kalorimetrija, IR (aktivnost BAT-a i tjelesna temperatura), koncentracija glukoze u krvi dostupnim glukoznim senzorima), a koncentracija glukoze u krvi također će se mjeriti izrazito osjetljivim uređajem svakih 5 minuta. Trajanje svakog snimanja bit će 30 minuta ili 60 minuta ovisno o podacima dobivenim iz cilja 2.
4. Uspostavljanje laboratorija za otkrivanje novih lijekova za aktiviranje BAT-a na životinjskom modelu T2DM-a (Metablab): Životinjski model T2DM-a osniva se na hranjenju životinja hranom bogatom mastima i šećerima što je karakteristično za industrijski-obrađenu, rafiniranu hranu industrijski razvijenih zemalja (Nyakundi et al., BMC Complement Med Ther. 2024;24(1):18). Nakon utvrđivanja pretilosti i hiperglikemije te inzulinske rezistencije, a prije primjene terapije određivalo bi se: volumen BAT-a i sastav tijela (MRI, Habek et al., Pflugers Arch. 472(3):405-417 2020; Bled et al., Contrast Media Mol Imaging. 2011;6(4):275-81), aktivacija BAT-a nakon obroka (IR), masa životinja, unos hrane i vode, kretanje, respiracijski kvocijent omjer stvorenog CO2 u odnosu na potrošen O2), i potrošak energije (indirektna kalorimetrija). Tijekom primjene lijekova u trajanju od 4 tjedna, pratit će se svi gore navedeni metabolički parametri, a volumen BAT-a i sastav tijela (MRI), aktivacija BAT-a nakon obroka (IR) te određivanje markera smeđenja u BAT-u i bijelom masnom tkivu bit će određeno na kraju terapijskog procesa. Ovaj oblik praćenja metabolizma i aktivnosti BAT-a bit će jedinstven u Republici Hrvatskoj. Posebna pažnja posvetit će se načinu primjene pojedinog lijeka, spolnim razlikama u djelovanju lijeka te moguće razlike u djelovanju tijekom faza spolnog ciklusa kod ženki. Dobiveni rezultati bit će relevantni za daljnja klinička istraživanja te je dobar primjer translacijskog istraživanja od laboratorijskih životinja do oboljelih.
5. Određivanje regulacije aktivnosti BAT-a primjenom terapije T2DM-a korištene u ljudi na životinjskom modelu T2DM-a: Da bismo detaljnije proučili djelovanje već postojeće terapije koja kod oboljelih od T2DM-a može dovesti do promjena aktivnosti BAT-a koristit ćemo se gore navedenim metodama (Metablab). Nakon sakupljanja početnih podataka, životinjama bi se primijenili do sada poznati lijekovi u liječenju šećerne bolesti kao što su tirzepatide i semaglutida istražili različiti protokoli same primjene. Supkutana primjena je najčešći oblik primjene kod ljudi iako je za aktivaciju BAT-a važna njegova moždana regulacija. Da bi procijenili djelovanje lijekova putem mozga lijekovi će biti primijenjeni u moždane komore te intranazalno što je mogući način primjene lijekova u mozak kod ljudi. Nakon 2 tjedna aplikacije životinjama bi se ponovila početna mjerenja, dok bi se aktivacija BAT-a nakon obroka upotrebom IR provodio jednom tjedno. Cilj ovog dijela istraživanja je pronaći adekvatni protokol za već postojeću terapiju s ciljem aktivacije BAT-a u oboljelih od T2DM-a.
6. Određivanje regulacije aktivnosti BAT-a linaklotidom ovisno o spolu i fazi spolnog ciklusa u ženki na životinjskom modelu T2DM: Da bismo procijenili moguću korist kronične upotrebe analoga urogvanilina, linaklotida, hormona koji smanjuje apetit te povećava aktivnost i količinu BAT-a u laboratorijskih životinja prvo ćemo potvrditi koncept i ispitati pojavu mogućih nuspojava na zdravim laboratorijskim životinjama koje jedu standardu hranu u Metablab-u kako je ranije opisano. Nakon potvrde koncepta, terapija bi se primijenila kod životinja s T2DM-om te provela identična mjerenja. Ovaj lijek namjeravamo patentirati te se, nakon završetka ovog projekta, može krenuti s postupkom prve faze kliničkih istraživanja uz pomoć suradnika s Kliničke bolnice Sveti Duh.
Metodologija projektnog istraživanja
U novom HuMetaDAS sustavu biti će omogućeno kontinuirano mjerenje potrošnje energije te respiracijskog kvocijenta upotrebom indirektne kalorimetrije, mjerenje aktivnosti BAT-a i tjelesne temperature infracrvenom termografijom (infrared thermography, IR) metodom te mjerenje koncentracije glukoze u međustančnoj tekućini senzorima, a iz krvi preciznim aparatom za mjerenje glukoze. Mjerenja će se provoditi prije standardiziranog dijabetičkog doručka (graham pecivo i jogurt) te 30 min te 1 i 2 sata nakon obroka. U laboratoriju za otkrivanje novih lijekova za aktiviranje smeđeg masnog tkiva na životinjskom modelu šećerne bolesti tipa 2 (Metablab) prije i nakon primjene do sada poznate ili nove terapije odredit će se volumen smeđeg masnok tkiva i sastav tijela (MRI, Habek et al., Pflugers Arch. 472(3):405-417 2020; Bled et al., Contrast Media Mol Imaging. 2011;6(4):275-81), aktivacija BAT-a nakon obroka (IR), masa životinja, unos hrane i vode, kretanje, respiracijski kvocijent omjer stvorenog CO2 u odnosu na potrošen O2), i potrošak energije (indirektna kalorimetrija). Nakon terapije odredit će se i markeri smeđenja u BAT-u i bijelom masnom (qPCR). Posebna pažnja posvetit će se spolu, reproduktivnoj fazi života te fazi spolnog ciklusa kako u ljudi tako i u eksperimentalnih životinja.
Očekivani rezultati
Djelovanje lijekova na smeđe masno tkivo, koji se koriste u terapiji šećerne bolesti tipa 2 s ciljem smanjenje tjelesne mase te održavanja homeostaze glukoze, do sada nije proučeno, a još manje se zna o mogućim razlikovanja djelovanja kod žena. Učinak na ljudima usporedit će se s učinakom na centralnu primijenu istih lijekova (regulacija aktivnosti smeđeg masnog tkiva iz središnjeg živčanog sustava) u životinjakom modelu šećerne bolesti tipa 2. Novi lijekovi bit će ispitani na istom životinjskom modelu s ciljem poticanja aktivnosti smeđeg masnog tkiva i smanjenja koncentracije glukoze, ali sa manje neželjenih nuspojava koji se primijećuju u do sada korištenoj terapiji (npr. veliki gubitak mišićne mase). Poznato je da se regulacija metabolizma i homeostaze glukoze kako u zdravih, tako i u oboljelih od šećerne bolesti tipa 2 razlikuje u mušlaraca i žena, ali se u dosadašnjim istraživanjima nije pridavala dovoljna pažnja niti provodila detaljna istraživanja dijelovanja lijekova na metabolizam u ženama što ovaj projekt pokušava barem dijelomično „ispraviti“.
Projektni tim
Popis osoba projektnog tima s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu
1. prof. dr. sc. Aleksandra DUgandžić
2. doc. dr. sc. Nikola Habek
3. izv. prof. dr. sc. Marina Radmilović
4. Dominik Hamer, mag. educ. biol. et. chem. (administrativni suradnik)
Popis osoba projektnog tima partnera
1. dr. sc. Zvonko Miličević (KBSD)
2. izv. prof. dr. sc. Miro Bakula (KBSD)
3. Milan Kordić (MKP)
4. Alojz Živičnjak (MKP)
5. Josip Dugandžić (MKP)
Diseminacija i vidljivost projekta
REDEEM projekt se prikazuje na domaćim i međunarodnim kongresima u obliku izlaganja, dijeljenja promotinvih letaka i vizitki na kojima se navodi i službena web stranica projekta www.redeem.hr
